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CHU DE LIEGE
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Les traitements ciblés
D’autres mutations cellulaires, d’autres inhibiteurs ?
La mutation BRAF n’est pas la plus seule mutation cellulaire à
l’œuvre dans le processus prolifératif du mélanome, même si elle
est la plus courante. On est parvenu à isoler au moins deux autres
types de mutation : la NRAS et la CKIT. La mutation NRAS – qui
touche moins de 20% des mélanomes – a fait l’objet d’une étude
clinique en traitement métastatique, à laquelle le CHU a parti-
cipé. Le traitement testé consistait à donner des anti-MEK ; on en
attend actuellement les résultats. Quant à la mutation CKIT qui est
encore plus rare et touche surtout le mélanome des muqueuses
et de l’ongle, on ne cherche pas systématiquement à la détecter.
Quid de la chimiothérapie ?
« Il y a à peine 5 ans, elle constituait le seul traitement.
Mais à l’heure actuelle, on n’utilise plus la chimiothé-
rapie qu’en ixième ligne, quand aucune des nouvelles
thérapeutiques n’a donné de résultat. Il s'agira parfois de
dacarbazine, mais plus souvent de carboplatine-taxol. »
Des traitements coûteux non totalement remboursés
« En l’état actuel des choses, seuls les inhibiteurs BRAF sont
remboursés par l'INAMI, bien que l’on sache que la bithé-
rapie est plus efficace et a un profil de toxicité plus faible »
,
souligne le Dr Rorive.
« Elle permet en effet d’allonger la
médiane de réponse de 6 à 9 mois et génère moins d’effets
secondaires. Le système belge de remboursement accuse
donc un certain retard par rapport au prescrit des
guide-
lines
relatives au traitement du mélanome. Néanmoins,
les firmes pharmaceutiques qui fabriquent les anti-MEK
les donnent aux hôpitaux dans le cadre d’un MNP (
Medi-
cal Need Program
), dans l’attente de l’accord ministériel
quant au remboursement de la bithérapie. Or, il faut savoir
qu’il s’agit de traitements pouvant coûter plusieurs milliers
d’euros par semaine et que certains patients continuent d’y
répondre pendant plus d’un an. »
À quand des traitements ciblés en adjuvant ?
Le CHU a participé à une étude clinique visant à tester
l’efficacité de la bithérapie à des fins préventives sur des
patients qui présentent un envahissement ganglionnaire
et sont porteurs de la mutation BRAF. Le groupe traité
était comparé à un groupe placebo dans la mesure où, ac-
tuellement, il n’existe aucun traitement destiné à prévenir
l’apparition de métastases. Cette étude est aujourd’hui
terminée, mais on ne dispose pas encore des résultats.
Jusqu’il y a encore quelques années, l’Interféron était régu-
lièrement utilisé pour prévenir l’extension métastatique,
mais la toxicité de ce produit est telle qu’en dépit du fait qu’il
parvient à retarder la survenance des métastases, la durée
moyenne de survie des patients traités ne s’en trouve pas aug-
mentée. Compte tenu, en outre, de son impact extrêmement
négatif en termes de qualité de vie des patients, ce traite-
ment a donc été presque totalement abandonné en Europe.
Les mélanomes
Traitements
Les inhibiteurs BRAF
Par "traitements ciblés", on entend pour l'essentiel les médi-
caments oraux qui bloquent une mutation cellulaire appelée
"mutation
BRAF
". C'est le laboratoire de génétique humaine
qui met en évidence la mutation à partir d'un prélèvement
tissulaire (issu d'une tumeur primaire ou secondaire). Entre
40 et 45% des mélanomes sont recensés "BRAF positifs" par
la littérature, mais pour une raison inexpliquée, alors qu’en
Flandre, aucun écart n’est signalé, en Wallonie, on est bien
en-dessous de ce taux de 40%, aux alentours de 30%. »
Pour les patients présentant la mutation BRAF, le traite-
ment repose sur l’action "d’inhibiteurs BRAF". Il en existe
deux actuellement : le
DABRAFENIB
de Novartis et le
VE-
MURAFENIB
de Roche. D'une grande rapidité d'action,
ils permettent souvent de stopper la progression de la
tumeur, mais, la plupart de temps, après quelques mois, on
constate que le mélanome développe une résistance à ces
molécules. Pour faire bref, le mélanome trouve une sorte
de déviation pour contourner le point du processus prolifé-
ratif que l’inhibiteur BRAF était parvenu à bloquer.
Les anti-MEK
Pour éviter le phénomène de résistance aux anti-BRAF,
les mêmes laboratoires pharmaceutiques ont dévelop-
pé d’autres produits inhibiteurs, appelés anti-MEK, qui
bloquent à leur tour la voie de contournement emprun-
tée par le mélanome. Depuis 2014, c’est cette bithérapie
combinant anti-BRAF et anti-MEK qui est systématique-
ment prescrite aux patients présentant la mutation. Mais
elle ne suffit pas toujours : il peut arriver qu'une fois
les chaînes BRAF et MEK bloquées, le mélanome utilise
d'autres cascades intracellulaires. Lorsque les chercheurs
auront mis au point des molécules capables d'agir sur ces
autres cascades, ce seront probablement des trithérapies,
voire des quadrithérapies qui seront délivrées.
-
TAFINLAR + MEKINIST
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TAFINLAR
Estimated survival function
70%
OS
AT12MONTHS
44%
OS
AT12MONTHS
31%
OS
AT12MONTHS
51%
OS
AT24MONTHS
38%
OS
AT36MONTHS
FIRST LINE TREATMENT WITH TAFINLAR + MEKINIST
DEMONSTRATED LONG-TERM SURVIVAL
Unprecedented 38% survival
at 3 years in a randomized trial
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220 STUDY (randomized PartC) :
EXTENDED OVERALL SURVIVAL (OS)
Time since randomization (months)
80%
OS
AT12MONTHS
(Ndlr : TAFINLAR et MEKINIST sont les noms commerciaux
des traitements anti-BRAF et anti-MEK)